Un modelo computacional desarrollado por investigadores del Instituto de Investigación en Biomedicina (IRB Barcelona) y el Centro de Regulación Genómica (CRG) puede predecir qué fármacos serán más efectivos para tratar enfermedades causadas por mutaciones en el ADN que provocan la síntesis de proteínas truncadas o incompletas.
Los hallazgos, publicados en ‘Nature Genetics’, marcaron un paso adelante en la personalización del tratamiento al emparejar a los pacientes con el fármaco más prometedor. El modelo predictivo, una herramienta de uso público llamada ‘RTDetective’, puede acelerar el diseño, desarrollo y eficacia de ensayos clínicos para una amplia variedad de trastornos genéticos y cánceres.
Las proteínas incompletas se originan cuando la síntesis de proteínas se detiene repentinamente. En nuestros cuerpos, esto es causado por la aparición de “mutaciones sin sentido” que actúan como una señal de stop o bloqueo, haciendo que la maquinaria celular frene de golpe.
El estudio demuestra que, hasta la fecha, los ensayos clínicos de fármacos que funcionan leyendo a través de estas señales de stop, probablemente utilizaron combinaciones de fármaco-paciente ineficaces. Esto se debe a que la efectividad de los fármacos en promover la lectura depende no solo de la mutación en sí, sino también del código genético que la rodea.
Los investigadores desarrollaron un sistema experimental basado en líneas celulares humanas que les permitieron medir la eficacia de ocho fármacos diferentes en 5.800 señales de stop. Los datos proceden de informes de pacientes en archivos públicos de acceso libre como ClinVar, así como de proyectos de investigación como The Cancer Genome Atlas (TCGA), que recopilaron y analizaron información genética de miles de pacientes con cáncer y enfermedades genéticas, incluidas las mutaciones de stop prematuro. Para entrenar la herramienta, utilizaron datos de efectividad de seis de los ocho fármacos, en todas las señales de stop posibles de estos 5.800 pacientes.
“Piensa en la secuencia de ADN como una carretera, con una mutación de stop apareciendo como un bloqueo en la carretera. Mostramos que navegar a través de este obstáculo depende en gran medida de los alrededores inmediatos. Algunas mutaciones están rodeadas de rutas de desvío bien señalizadas mientras que otras están llenas de baches o callejones sin salida. Esto es lo que marca la capacidad de un fármaco para sortear obstáculos y funcionar de manera efectiva”, explicó el primer autor del estudio y estudiante de doctorado conjunto en el IRB Barcelona y el CRG, Ignasi Toledano.
Los investigadores generaron un gran volumen de datos al probar muchas combinaciones diferentes de fármacos para leer a través de las señales de stop, resultando en un total de más de 140,000 mediciones individuales. La extensa cantidad de datos generados les permitió entrenar modelos predictivos precisos, que utilizaron para crear ‘RTDetective’.
Los investigadores usaron el algoritmo para predecir la efectividad de diferentes fármacos para cada una de los 32,7 millones de posibles señales de stop que pueden generarse en el genoma humano. Los resultados son “prometedores” porque porcentajes más altos de lectura generalmente se correlacionan con “mejores resultados terapéuticos”.
“Imagina que a un paciente se le diagnostica un trastorno genético. Se identifica la mutación exacta a través de pruebas genéticas y luego un modelo computacional sugiere cuál es el mejor fármaco para él. Esta toma de decisiones informada es la promesa de la medicina personalizada que esperamos desbloquear en el futuro,” explicó el Profesor de Investigación ICREA, uno de los autores principales del estudio y Líder de Grupo en el CRG y el Instituto Wellcome Sanger en el Reino Unido, el doctor Ben Lehner.
“Cuando se descubre un nuevo fármaco de este tipo, podemos usar este enfoque para construir rápidamente un nuevo modelo predictivo e identificar a todos los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse,” añadió Lehner.
“Nuestro estudio no solo abre nuevas vías para el tratamiento de enfermedades genéticas hereditarias, para las cuales ya se habían probado fármacos que permiten la lectura, sino también, y de manera importante, para el tratamiento de tumores, ya que la mayoría de los cánceres tienen mutaciones que causan la terminación prematura de proteínas,” concluyó el jefe del laboratorio de Ciencia de Datos del Genoma en el IRB Barcelona y profesor en el Centro de Investigación e Innovación Biotecnológica de la Universidad de Copenhague, Fran Supek.